Architetto, critico e storico, ha svolto la propria attività parallelamente nel campo della ricerca storica e della progettazione architettonica. Professore di Storia dell'architettura prima a Milano e poi a Roma, dal 1995 ha insegnato Progettazione presso la facoltà di Architettura Valle Giulia dell'Università La Sapienza di Roma. Autore di alcuni saggi italiani di maggior successo e diffusione a livello internazionale, come "Roma barocca", "Borromini, architettura come linguaggio", "Dopo l'architettura moderna". Direttore di numerose riviste architettoniche. Le sue principali opere architettoniche furono la casa Baldi del 1959, la chiesa della Sacra Famiglia a Salerno, l'Accademia di Belle Arti a L'Aquila, il complesso residenziale per i lavoratori Enel a Tarquinia, la piazza civica a Poggioreale, il nuovo teatro Politeama a Catanzaro, la nuova università di Treviso, l'Hotel Savoia Excelsior a Rimini, la Moschea di Roma e la risistemazione di piazza San Silvestro a Roma.
Paolo Portoghesi si è spento a Calcata il 30 maggio 2023.

Così lo ha ricordato Leonardo Servadio sull'Avvenire: «Portoghesi ha rappresentato un caso atipico nel panorama architettonico italiano: tra i più conservatori, non desideroso di innovazioni eclatanti, con costanza è riuscito a sviluppare temi consueti ma alleggerendoli nell'espressione grazie all'uso di tecniche nuove. Lascia all'architettura italiana come principale eredità la sua propensione al dialogo: tra le persone e tra le culture. Un dialogo che nella sua manifestazione religiosa trova l'espressione più evidente.»